KAIST는 생명과학과 김찬혁 교수 연구팀이 면역관문 신호를 극복할 수 있는 '키메라 항원 수용체 T(CAR-T) 세포 치료제'를 개발했다고 20일 밝혔다.
키메라 항원 수용체(CAR)는 T 세포에 특정 단백질을 대상으로 새로운 기능을 부여토록 조작된 단백질이며, CAR-T 세포 치료제는 항암 및 항바이러스 기능에 중요한 역할을 하는 면역세포인 T 세포에 CAR 유전자를 도입해 항암 기능을 증가시킨 유전자 세포 치료제다.
기존의 모든 항암치료에 불응한 말기 백혈병 환자들을 대상으로 한 임상시험에서 80% 이상의 높은 치료 효과를 보여 '기적의 항암제'라 불린다.
김 교수팀은 CAR-T 세포 치료제 제작에 사용되는 렌티바이러스 벡터를 2종류의 짧은 헤어핀 RNA(shRNA)가 CAR 유전자와 함께 발현토록 개량했다.
또 shRNA를 통해 T 세포의 기능저하를 유도하는 2종의 면역관문 수용체인 'PD-1'과 'TIGIT'의 발현을 동시에 억제하면 CAR-T 세포의 항암기능이 향상된다는 사실을 동물실험(생쥐)을 이용한 백혈병과 림프종 모델을 통해 확인했다.
연구팀은 CAR-T 세포의 효능을 제한할 수 있는 잠재적 요소 중 T 세포의 활성을 억제하는 기능을 갖는 면역관문 수용체에 주목했다.
T 세포에 발현하는 다양한 면역관문 수용체들은 T 세포가 지속해서 활성화될 때 생기는 부작용을 방지하는 기능을 갖고 있으나, 암세포가 이를 악용해 T 세포의 활성을 떨어트린다.
연구팀은 2종의 shRNA를 동시에 발현하는 플랫폼을 기반으로 다양한 조합의 면역관문 수용체들의 발현을 억제해 PD-1과 TIGIT의 조합에서 유독 CAR-T 세포의 기능이 높게 향상하는 것을 발견했다.
이후 연구팀은 전사체 분석 및 세포 기능 시험을 통해 PD-1의 발현 억제는 CAR-T 세포의 작용 기능을 향상시키고, TIGIT의 발현 억제는 분화를 지연시켜 생체 내에서 CAR-T 세포의 증식 및 지속성을 향상시킨다는 사실을 밝혀냈다.
해당 기술은 김 교수가 공동 창업한 CAR-T 세포 치료제 전문 개발 벤처인 ㈜큐로셀에 기술이전돼 삼성서울병원에서 기존 항암 치료 후 재발 및 불응하는 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 환자를 대상으로 임상시험이 진행중이다. 이는 국내기술로 시도된 최초의 CAR-T 임상시험이다.
이영호 박사후연구원은 "PD-1과 TIGIT 신호 차단은 CAR-T 세포가 면역억제 현상을 극복할 수 있도록 고안된 새로운 기술 전략"이라며 "기존 치료제로 효과를 기대하기 힘든 림프종 환자분들에게 꼭 필요한 치료제로 작용할 것"이라고 말했다.
