김종민 기자 = 서울대학교 약학대학 박성규 교수(제약학과) 연구팀(제1저자 양태우)이 만성 골수성 백혈병의 글리벡 내성을 일으키는 새로운 원인 기전을 밝혀냈다. 이 내성에서 연구팀은 신규 사이토카인인 FAM167A를 규명했으며, 동물실험을 통해 FAM167A의 억제가 내성 환자를 위한 새로운 치료법이 될 수 있음을 제시한다고 10일 밝혔다.
만성 골수성 백혈병은 성인에서 발생하는 백혈병의 약 10%를 차지하는 악성 혈액질환으로 BCR이라는 유전자와 ABL이라는 유전자가 염색체 내에서 합쳐지고 연결되면서 나타나는 BCR-ABL이라는 유전자에 의해 일반적으로 일어난다. 2001년 인류 최초의 BCR-ABL를 타깃으로 하는 표적항암제 글리벡이 사용되면서 환자의 생존율이 급격히 늘어났지만, ABL 유전자에 돌연변이가 생김으로써 발생한 글리벡에 대한 내성이 환자의 생존에 심각한 영향을 주었다. 그러나 2세대와 3세대 약물이 개발되면서 돌연변이에 의한 내성은 해결되고 있다.
문제는 돌연변이 비의존적 글리벡 내성 원인은 아직 밝혀지지 않았다는 점이다. 연구팀에 따르면 BCR-ABL을 표적으로 하는 글리벡과 2세대 표적항암제의 경우 ABL에 특정 돌연변이가 발생하면 BCR-ABL에 대한 결합력이 약화하여 만성 골수성 백혈병 세포가 해당 표적항암제에 내성을 가지게 된다. 하지만 개선된 3세대 표적항암제는 돌연변이가 발생해도 작용할 수 있도록 설계되어 돌연변이에 의한 내성은 해결되고 있지만, ABL에 돌연변이가 일어나지 않아도 표적항암제에 내성이 생기는 경우가 전체 환자의 50%를 차지하고 있다. 이로 인해 치료를 받는 만성 골수성 백혈병 환자의 생존에 큰 위협을 주고 있다. 그러나 아직 그 원인 기전은 여전히 연구 중이다.
이번 연구에서는 ABL 돌연변이 비의존적 내성의 원인으로 지목된 FAM167A가 만성 골수성 백혈병 세포의 NF-kB 신호를 활성화해 글리벡 및 2세대, 3세대 표적항암제에 대한 내성을 일으키는 것으로 밝혀냈다. 연구진은 "ABL에 돌연변이가 없지만 글리벡에 대해 내성을 가지는 만성 골수성 백혈병 세포주에서 신규 사이토카인 FAM167A가 급격히 늘어나 있음을 찾아냈고, ABL 돌연변이 비의존적 내성을 보이는 만성골수성 백혈병 환자에게서도 FAM167A가 증가하여 있는 것을 알아냈다. 또한 FAM167A가 세포의 생존에 관여하는 NF-kB 신호를 활성화함으로써 ABL 돌연변이 비의존적 내성을 일으키는 것을 밝혀냈다. 내성세포주 및 내성 환자의 백혈병 세포에서의 FAM167A 증가에 착안하여 FAM167A를 중화항체로 저해한 결과, 내성세포의 사멸이 유도되고 동물 모델에서 만성 골수성 백혈병 세포의 내성이 저해됨을 확인했다"고 설명했다. 이어 "이번 연구 결과가 돌연변이 비의존적 내성 환자 치료를 위한 FAM167A 중화항체 개발로 활용될 것으로 기대한다"고 덧붙였다.
이번 연구는 한국연구재단(중견연구자 지원사업)의 지원으로 수행됐으며, 국제학술지 'Journal of Experimental and Clinical Cancer Research'(IF: 11.161)에 지난 4일 게재됐다.
