측시상하부 별세포의 '마오비' 조절로 체중 조절 가능
부작용 없고 효과 월등 차세대 비만치료제 기대…국제학술지 게재
김양수 기자 = 국내 연구진이 비만의 원인이 뇌에 있음을 밝히고 음식섭취에 영향을 받지 않으면서 효과적으로 체중을 줄일 수 있는 약물개발 가능성을 확보했다.
기초과학연구원(IBS)은 인지 및 사회성 연구단 이창준 단장 연구팀이 뇌 속 별모양의 비신경세포인 '별세포'에서 지방대사 조절 원리를 찾았다고 1일 밝혔다.
또 이 단장팀은 이를 기반으로 개발완료 단계에 있는 신약 'KDS2010'을 투여한 동물 실험을 통해 식사량 조절 없이 체중 감량이 가능하다는 것을 검증하는데 성공했다.
연구팀에 따르면 공복감과 체내 에너지 균형은 뇌의 측시상하부가 관장한다. 측시상하부 신경세포들이 지방 조직으로 연결돼 지방 대사에 관여한다고 알려졌지만, 정확한 지방대사 조절 기전은 밝혀지지 않았다.
이번에 연구팀은 측시상하부있는 반응성 별세포의 증가된 마오비(MAO-B) 효소가 억제성 신경물질인 지속성 '가바(GABA)'를 많이 만들어 내고 이 가바가 주변의 신경세포 군집 'GABRA5'를 억제해 비만을 일으키고 악화시킨는 것을 확인했다.
이어 비만 쥐 모델에서는 GABRA5 신경세포의 주기적 발화가 현저히 감소함을 발견했다.
또 화학유전학적 방법으로 GABRA5 신경세포의 활성을 억제한 결과, 지방 조직의 열 발생(에너지 소진)이 감소해 지방이 축적돼 체중이 증가하는게 확인됐다.
반대로 측시상하부의 GABRA5 신경세포가 활성화되면 체중이 감소했다. 이는 GABRA5 신경세포가 체중 조절 스위치라는 의미다.
연구진은 "별세포의 수와 크기가 증가한 반응성 별세포(Reactive Astrocyte)는 마오비(MAO-B) 효소를 발현해 지속성 가바를 다량 생성함으로써 주변의 GABRA5 신경세포를 억제했다"며 "반응성 별세포의 마오비 유전자 발현을 억제하면 가바 분비가 줄어 GABRA5 신경세포가 활성화되고 지방 조직의 열 발생을 촉진, 식사량 조절 없이 체중이 감소했다"고 설명했다.
이를 통해 연구팀은 반응성 별세포의 마오비 효소가 비만 치료의 효과적 표적임을 실험으로 증명하는데 성공했다.
특히 연구진은 지난 2019년 뉴로바이오젠으로 기술 이전해 현재 임상 1상 시험 중이며 2024년 임상 2상 예정인 마오비 억제제 'KDS2010'을 비만 쥐 모델에 투여하는 실험을 진행, 식사량에 영향을 미치지 않으면서도 지방 축적 및 체중이 크게 감소되는 것을 확인했다.
제1저자 사문선 박사후연구원은 "기존 시상하부를 표적한 비만 치료제는 식욕 조절에 관련된 신경세포 기전에만 집중된 측면이 있었다"며 "이를 극복하고자 비신경세포인 별세포에 주목했고 반응성 별세포가 비만의 원인임을 밝혔다"고 말했다.
이번 연구 결과는 네이처(Nature) 자매지이자 대사 분야 세계적 학술지인 '네이처 메타볼리즘(Nature Metabolism, IF=20.8)' 온라인판에 1일자로 게재됐다.(논문명:Hypothalamic GABRA5-positive Neurons Control Obesity via Astrocytic GABA)
이창준 단장은 "비만은 세계보건기구(WHO)가 21세기 신종 감염병으로 분류하고, 세계 10대 건강 위험 요인 중 하나로 지정할 만큼 현대인의 건강을 심각하게 위협하고 있다"면서 "차세대 비만 치료제로 부상할 KDS2010으로 식욕 억제 없이 효과적인 비만 치료가 이뤄질 수 있기를 기대한다"고 밝혔다.
