아밀로이드-베타와 직접 결합 규명, 응집체 형성 촉진 및 독성 증가
촉진제 발굴로 새 바이오마커·치료타깃 제안…국제학술지 발표
김양수 기자 = 국내 연구진이 협업을 통해 알츠하이머병을 유발하는 독성 단백질을 발굴해 치료제 개발에 속도가 붙게 됐다.
KAIST는 화학과 임미희 교수팀이 알츠하이머병 유발인자의 독성을 촉진하는 세포 내 단백질을 발굴하고 새로운 병리적 네트워크를 제시했다고 20일 밝혔다.
알츠하이머병 환자들의 뇌에서 대표적으로 나타나는 병리적 현상은 노인성 반점 축적이다. 노인성 반점의 주된 구성분은 아밀로이드-베타 펩타이드로인 응집체로 세포 내 물질들과 결합해 세포 손상을 유발한다
이에 따라 이들 응집체와 세포 사멸 간의 상관관계가 활발히 연구되고 있지만 아밀로이드-베타와 세포 사멸 유발 인자들 간의 직접적인 상호작용에 관해서는 아직 밝혀야 할 부분이 많다.
이번에 임미희 교수팀은 알츠하이머병에서 과발현되며 원인 미상의 신경세포 사멸을 유발하는 '아밀로이드 전구체 C 말단 절단체 단백질(APP-C31)'이 아밀로이드-베타 및 금속-아밀로이드-베타 복합체와 결합해 응집을 촉진하고 독성 촉진제 역할을 한다는 사실을 세계 최초로 확인했다.
이번 연구에서 임 교수는 아밀로이드 전구체 C 말단 절단체 자체 또는 아밀로이드-베타과 결합한 복합체가 알츠하이머병의 새로운 바이오마커로 작용할 수 있고 이들이 새로운 신약개발 타깃이 될 수 있음을 제시했다.
또 세포 내 단백질 미세주입 기술을 통해 세포 안에서 아밀로이드 전구체 C 말단 절단체가 아밀로이드-베타 응집 촉진에 영향을 미치는 것을 발견했다.
연구팀 관계자는 "APP-C31는 아밀로이드-베타 및 금속-아밀로이드-베타 응집체 형성을 촉진하고 세포 환경에서 아밀로이드-베타 응집체가 핵 주변으로 크게 생성되는 것을 확인했다"면서 "특히 시뮬레이션을 통해 APP-C31이 아밀로이드-베타 단량체 구조를 부분적 알파 나선 구조에서 자체 응집에 용이한 베타 병풍구조로 변화하게끔 유도한다는 메커니즘을 제시했다"고 설명했다.
이어 뉴런 세포 및 설치류의 뇌에서 아밀로이드-베타와 관련된 세포 사멸, 뉴런 손상, 염증반응이 아밀로이드 전구체 C 말단 절단체에 의해 더욱 증가하는 현상을 최초로 규명했다.
이번 연구에는 한국기초과학지원연구원(KBSI) 이영호 박사팀, KAIST 화학과 백무현 교수팀.의과학대학원 한진주 교수팀과 한국명공학연구원 희귀난치질환연구센터 이다용 박사팀이 참여했다.
연구 결과는 국제 학술지인 '어드밴스드 사이언스(Advanced Science, Impact factor: 15.1)'에 지난 10일자로 게재됐다.(논문명:APP-C31: An Intracellular Promoter of Both Metal-Free and Metal-Bound Amyloid-β40 Aggregation and Toxicity in Alzheimer’s Disease)
KAIST 임미희 교수는 “이번 연구는 알츠하이머병에서 기존에 알려지지 않은 생체 내 아밀로이드-베타 응집 및 독성 촉진제 발굴에 큰 의의가 있다"며 "새로운 바이오마커 및 치료타깃을 제안, 치료제 개발에 탄력을 기대한다"고 말했다.
